Resumen: El cobre y las enfermedades cardiovasculares

Resumen: El cobre y las enfermedades cardiovasculares

Cobre

Contenido

Resumen

Función

Producción de energía

Formación de tejido conectivo

Metabolismo del hierro

Función del sistema nervioso central

Biosíntesis de melanina

Funciones antioxidantes

Regulación de la expresión genética

Interacciones de nutrientes

Deficiencia de cobre

Biomarcadores de estado

Individuos en riesgo

Deficiencia adquirida

Deficiencia heredada

Exceso de cobre

Sobrecarga de cobre heredada

Otros trastornos genéticos por sobrecarga de cobre

La RDA

La prevención de enfermedades

Enfermedad cardiovascular

Función del sistema inmunológico

Osteoporosis

Enfermedades neurodegenerativas

Enfermedad del hígado graso no alcohólico

Fuentes

Alimento

Suplementos

Seguridad

Toxicidad

Interacciones con la drogas

Recomendación de LPI

Autores y revisores

Referencias

Español

Resumen

El cobre es un cofactor esencial de las enzimas oxidasas que catalizan las reacciones de oxidación-reducción en diversas vías metabólicas. Estas enzimas dependientes del cobre, o cuproenzimas, participan, por ejemplo, en la producción de energía (ATP), el metabolismo del hierro, la formación de tejido conectivo y la neurotransmisión.(Más información)

La insuficiencia de cobre en la dieta humana se ha descrito con poca frecuencia; sin embargo, el agotamiento del cobre puede ocurrir debido a defectos intestinales, una ingesta elevada de suplementos de zinc o condiciones genéticas como la enfermedad de Menkes. La absorción intestinal de cobre está gravemente alterada en la enfermedad de Menkes, lo que conduce a una deficiencia sistémica de cobre. Los síntomas de niveles bajos de cobre en el cuerpo incluyen anemia, anomalías óseas y del tejido conectivo y disfunción neurológica.(Más información)

Evaluar el nivel de cobre en humanos es un desafío, ya que no existen biomarcadores definitivos para detectar una deficiencia de cobre moderada o subclínica. Por tanto, el desarrollo de biomarcadores más precisos y sensibles del estado nutricional del cobre es un área fundamental para futuras investigaciones.(Más información)

El desequilibrio del cobre en humanos aumenta los riesgos de desmineralización ósea y osteoporosis, enfermedad del hígado graso, mortalidad por enfermedades hepáticas y enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. En ciertos estados patológicos, la desregulación de la homeostasis del cobre puede no ser un resultado primario, sino que podría ser secundario a algún aspecto de la patogénesis de la enfermedad.(Más información)

Es difícil evaluar con precisión la ingesta dietética de cobre ya que el contenido de cobre de muchos alimentos no se ha establecido firmemente. Sin embargo, las vísceras, los mariscos, las nueces, las semillas, los cereales con salvado de trigo y los productos integrales se consideran buenas fuentes de cobre en la dieta.(Más información)

La toxicidad del cobre es poco frecuente y se asocia con mayor frecuencia a la enfermedad de Wilson, un error innato del metabolismo poco frecuente que provoca una sobrecarga de cobre inicialmente en el hígado y luego en otros tejidos, en particular el cerebro. Los efectos tóxicos de la sobrecarga de cobre en la enfermedad de Wilson incluyen la alteración del metabolismo de los lípidos, así como el daño a las mitocondrias. La acumulación tóxica de cobre también se observa en la cirrosis infantil india y la cirrosis infantil tirolesa endémica (o intoxicación idiopática por cobre). No se han vinculado defectos genéticos causales a estos últimos trastornos, aunque se ha propuesto una mayor susceptibilidad al exceso de cobre.(Más información)

El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para los seres humanos y otros mamíferos. En los sistemas biológicos, el cobre cambia fácilmente entre la forma cuprosa (Cu¹⁺) y cúprico (Cu²⁺) formas. Las propiedades redox del cobre subyacen a su importante papel en las reacciones de oxidación-reducción y en la eliminación de radicales libres (1). Aunque se dice que Hipócrates prescribió compuestos de cobre para tratar enfermedades ya en el año 400 a.C. (2), los científicos todavía están descubriendo nueva información sobre las funciones del cobre en el cuerpo humano (3).

Función

El cobre es fundamental para el funcionamiento de varias enzimas esenciales conocidas como cuproenzimas, que son partes integrales de diversas vías metabólicas (4, 5). Las funciones fisiológicas de estas enzimas dependientes del cobre y las vías bioquímicas en las que funcionan (6, 7) se describen a continuación.

Producción de energía

La enzima citocromo dependiente del cobrecoxidasa (CCO) juega un papel crítico en la producción de energía celular en las mitocondrias al catalizar la reducción de oxígeno molecular (O₂) al agua (H₂O), lo que genera un gradiente eléctrico necesario para la producción de ATP (8). El cobre redox activo contenido en el complejo enzimático CCO es necesario para las reacciones de transferencia de electrones que son fundamentales para su función.

Formación de tejido conectivo

Otra cuproenzima, la lisil oxidasa (LOX), es necesaria para el entrecruzamiento de las fibras de colágeno y elastina, que es esencial para la formación de tejido conectivo fuerte y flexible. La función LOX es fundamental para la formación ósea y el mantenimiento del tejido conectivo en el corazón y los vasos sanguíneos (2).

Metabolismo del hierro

Las oxidasas múltiples de cobre (MCO) son ferroxidasas dependientes de cobre que funcionan en la homeostasis del hierro. Los MCO oxidan el hierro ferroso (Fe²⁺) al férrico (Fe³⁺) forma, que permite la unión a la transferrina (el principal transportador de hierro) en la sangre, permitiendo así el transporte de hierro a los sitios de utilización (por ejemplo, la médula ósea). Los MCO incluyen: (1) ceruloplasmina (CP), que contiene el 60%-95% del cobre plasmático; (2) una forma de CP unida a la membrana (GPI-CP), expresada en el cerebro y otros tejidos; y (3) las ferroxidasas unidas a la membrana hephaestin (HEPH) y zyklopen, que funcionan en el intestino y la placenta, respectivamente (9, 10).^-/-) los ratones acumulan un exceso de hierro hepático pero tienen niveles normales de cobre (11, 12). De manera similar, los humanos con aceruloplasminemia, que carecen de PC funcional, presentan sobrecarga de hierro en el hígado, el cerebro y la retina, pero no tienen defectos observables en la homeostasis del cobre (13). Además, la absorción del hierro de la dieta y la movilización del hierro desde los lugares de almacenamiento (p. ej., el hígado) se ven alteradas en la deficiencia de cobre, cuando se reduce la actividad de la PC y la HEPH, lo que respalda aún más el papel de las MCO en el metabolismo del hierro (14).

Sistema nervioso central

Varios procesos fisiológicos dentro del cerebro y el sistema nervioso, incluyendo la síntesis de neurotransmisores y la formación y mantenimiento de la mielina, dependen de la catálisis mediada por cuproenzimas. La dopamina-hidroxilasa, por ejemplo, cataliza la conversión de dopamina en el neurotransmisor noradrenalina (15). Además, el CCO es necesario para la biosíntesis de fosfolípidos, que son componentes estructurales críticos de la vaina de mielina (2).

Biosíntesis de melanina

La cuproenzima tirosinasa (TYR) es necesaria para la biosíntesis de melanina en los melanocitos, que es fundamental para la pigmentación normal del cabello, la piel y los ojos (2). La baja actividad de TYR probablemente explica la acromotriquia observada en animales de laboratorio y agrícolas con deficiencia de cobre, y la despigmentación observada en pacientes con deficiencia grave de cobre con enfermedad de Menkes.

Antioxidación

La superóxido dismutasa (SOD) funciona como antioxidante al catalizar la conversión de especies reactivas de oxígeno, como el anión superóxido (O^2-) y el radical hidroxilo (•OH), al peróxido de hidrógeno (H₂O₂), que posteriormente se reduce a agua mediante otros sistemas antioxidantes (16). Dos formas de SOD contienen cobre: ​​SOD de cobre/zinc (SOD1), que se expresa en la mayoría de las células, incluidos los glóbulos rojos; y SOD extracelular (EcSOD), que se expresa altamente en los pulmones y se encuentra en niveles más bajos en el plasma (2). Además, como se describió anteriormente, la ceruloplasmina tiene propiedades antioxidantes relacionadas con el metabolismo del hierro. La actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina puede prevenir el hierro ferroso (Fe²⁺) de participar en reacciones dañinas generadoras de radicales libres a través de la química de Fenton (16).

Regulación de la expresión genética.

Las vías de expresión génica relacionadas con el cobre parecen estar reguladas principalmente a nivel postraduccional, en algunos casos a través de mecanismos relacionados con el tráfico de proteínas que responden a los niveles intracelulares de cobre (17). El cobre citosólico también puede influir en los niveles de expresión del ARNm de genes específicos, de manera dependiente de la dosis (18-20), lo que implica una posible regulación transcripcional. Por ejemplo, el cobre intracelular puede alterar el estado redox de las células y, por lo tanto, inducir estrés oxidativo, que puede activar vías de transducción de señales que aumentan la expresión de genes que codifican proteínas involucradas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (21).

Interacciones de nutrientes

Hierro

Un estado nutricional adecuado de cobre es necesario para el metabolismo normal del hierro y la producción y el funcionamiento de los glóbulos rojos. La deficiencia de cobre produce una anemia similar a la deficiencia de hierro, y el hierro se acumula en los hígados de los animales con deficiencia de cobre. El desarrollo de anemia durante la deficiencia de cobre puede estar relacionado con una baja actividad de la proteína de la coroides, una liberación deficiente de hierro de los depósitos del hígado y una reducción del aporte de hierro a la médula eritroide, lo que conduce a una eritropoyesis con restricción de hierro (véase Metabolismo del hierro) (2). Sin embargo, puede que esta no sea la historia completa, como sugirió recientemente el Dr. Joseph R. Prohaska (Universidad de Minnesota, Duluth), investigador del cobre desde hace mucho tiempo (22). La deficiencia de cobre también reduce la actividad de la proteína de la coroides en los seres humanos, lo que conduce a una sobrecarga de hierro hepático y, por lo tanto, aumenta el riesgo de daño oxidativo y cirrosis hepática (14). La suplementación oral con cobre restableció los niveles séricos normales de proteína de la coroides y la actividad de la ferroxidasa plasmática, y corrigió los defectos del metabolismo del hierro en un sujeto con deficiencia de cobre (23). Además, los bebés alimentados con una fórmula con un alto contenido de hierro absorbieron menos cobre que los bebés alimentados con una fórmula con bajo contenido de hierro, lo que sugiere que la ingesta elevada de hierro puede interferir con la absorción de cobre en los bebés (24). Esta observación también se confirmó en ratas y ratones, donde el alto contenido de hierro en la dieta provocó una depleción de cobre, aumentando así el requerimiento nutricional de cobre (25, 26).

Zinc

La ingesta excesiva de suplementos de cinc, en dosis de 50 mg/día o más durante períodos prolongados, puede provocar una depleción de cobre. El mecanismo puede estar relacionado con el aumento de la síntesis de metalotioneína (MT), una proteína intracelular que se une al cinc y al cobre. La MT tiene una mayor afinidad por el cobre que el cinc, por lo que los altos niveles de MT inducidos por el exceso de cinc pueden atrapar el cobre dentro de los enterocitos, limitando así su biodisponibilidad. Sin embargo, este postulado fue puesto en tela de juicio por estudios realizados en ratones deficientes en MT, en los que un alto nivel de cinc enteral seguía disminuyendo la absorción de cobre, lo que sugiere que un alto nivel de cinc puede bloquear un transportador de cobre (27). Por el contrario, no se ha descubierto que una ingesta elevada de cobre afecte al estado nutricional del cinc (2, 24). Además, la suplementación con cinc a 10 mg/día durante ocho semanas restableció las proporciones plasmáticas normales de cobre/cinc en 65 sujetos en hemodiálisis a largo plazo que inicialmente presentaban un bajo nivel sérico de cinc y un alto nivel de cobre. Sin embargo, es necesario evaluar si mejorar el estado de zinc y cobre de los pacientes de hemodiálisis puede afectar los resultados clínicos (28).

Fructosa

La evidencia de interacciones cobre-fructosa proviene principalmente de estudios realizados con animales de experimentación. Las dietas ricas en fructosa exacerbaron la deficiencia de cobre en ratas macho, pero no en cerdos cuyo sistema gastrointestinal es anatómica y funcionalmente más parecido al de los humanos. Además, niveles muy altos de fructosa en la dieta (20% de las calorías totales) no resultaron en una depleción de cobre en humanos, lo que sugiere que la ingesta de fructosa no resulta en una depleción de cobre en niveles relevantes para dietas normales (2, 24). Sin embargo, el alto consumo de fructosa y la baja disponibilidad de cobre pueden ser factores de riesgo para la deficiencia funcional de cobre en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (29).

Vitamina C

Aunque los suplementos de vitamina C han producido deficiencia de cobre en cobayas (30), el efecto de la suplementación con vitamina C sobre el estado nutricional del cobre en humanos es menos claro. Dos pequeños estudios en hombres adultos jóvenes y sanos indicaron que la actividad de la ceruloplasmina oxidasa puede verse afectada por dosis relativamente altas de vitamina C suplementaria. En un estudio, la ingesta de vitamina C de 1.500 mg/día durante dos meses resultó en una disminución significativa de la actividad de la ceruloplasmina oxidasa (31). En el otro estudio, los suplementos de 605 mg/día de vitamina C durante tres semanas resultaron en una disminución de la actividad de la ceruloplasmina oxidasa, aunque la absorción de cobre no disminuyó (32). Ninguno de estos estudios encontró que la suplementación con vitamina C afectara negativamente el estado nutricional del cobre.

Deficiencia

La deficiencia de cobre en la dieta, clínicamente evidente o franca, es relativamente poco común. Los niveles séricos de cobre y PC pueden caer al 30% de lo normal en casos de deficiencia grave de cobre. La hipocupremia también se observa en trastornos genéticos del metabolismo del cobre, incluida la enfermedad de Wilson (EW) y la aceruloplasminemia; sin embargo, ninguno de los trastornos se ha relacionado con una ingesta baja de cobre en la dieta. Uno de los signos clínicos más comunes de deficiencia de cobre es una anemia que no responde a la terapia con hierro pero que se corrige con suplementos de cobre. Se planteó la hipótesis de que esta anemia podría ser el resultado de una movilización defectuosa del hierro debido a una disminución de la actividad de la CP; sin embargo, los individuos con aceruloplasminemia hereditaria no siempre desarrollan anemia manifiesta (33). Además, en los cerdos con deficiencia de cobre, la absorción intestinal de hierro está alterada, pero la distribución del hierro entre los tejidos y órganos es normal (34-36). El nivel bajo de hierro sérico debido a una absorción reducida es una causa poco probable de esta anemia, ya que el suministro intravenoso de hierro no la corrigió. Un postulado alternativo es que la anemia por deficiencia de cobre es causada principalmente por una producción deficiente de hemoglobina y proliferación de glóbulos rojos, y una vida útil más corta de los eritrocitos. Por tanto, es probable que estos procesos fisiológicos requieran cobre. La deficiencia de cobre también puede provocar neutropenia, lo que puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones. Los estudios sobre el agotamiento del cobre demostraron que los niveles bajos de cobre podrían afectar los linajes de células eritroides y mieloides, lo que respalda el papel del cobre en la regulación de la proliferación y maduración de las células sanguíneas (37, 38). Es evidente que se necesita más investigación para definir mejor los mecanismos subyacentes a la anemia y la neutropenia inducidas por deficiencia de cobre (4, 39). Además, se han descrito osteoporosis y otras anomalías del desarrollo óseo en lactantes y niños pequeños con deficiencia de cobre y bajo peso al nacer. Las características menos comunes de la deficiencia de cobre pueden incluir deterioro del crecimiento, despigmentación y desarrollo de patologías neurológicas (2, 8).

Biomarcadores del estado del cobre

Actualmente, no existe un biomarcador sensible y específico para detectar la deficiencia de cobre en humanos (5, 40-42). Las concentraciones de cobre en sangre (43) y ceruloplasmina se reducen en la deficiencia grave de cobre (3, 6). Sin embargo, ambos parámetros también se ven influenciados por el embarazo, la inflamación y la infección (5), lo que limita la utilidad de estos ensayos para estimar el estado corporal de cobre. El trabajo experimental ha identificado recientemente otros biomarcadores relacionados con el cobre, incluida la superóxido dismutasa de cobre Cu/Zn (SOD1) de los eritrocitos y la chaperona de cobre para la superóxido dismutasa (44-46), pero se requiere una validación experimental adicional, incluida la prueba clínica en humanos.

Personas en riesgo de deficiencia

La leche bovina es relativamente baja en cobre, y se han reportado casos de deficiencia de cobre en bebés alimentados sólo con fórmula de leche de vaca (47). Otras personas con riesgo elevado de deficiencia de cobre incluyen bebés prematuros y de bajo peso al nacer; personas con quemaduras graves (48) o diarrea prolongada, que aceleran las pérdidas de cobre; bebés y niños que se recuperan de la desnutrición; y personas con síndromes de malabsorción, incluyendo enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn y síndrome del intestino corto, posiblemente debido a la extirpación quirúrgica de grandes porciones del intestino (48-50). Además, la cirugía de bypass gástrico para la obesidad mórbida aumenta significativamente el riesgo de agotamiento de cobre (51-53). Las personas que reciben nutrición parenteral total intravenosa que carece de cobre o aquellas con ciertas dietas restringidas también pueden requerir suplementos de cobre (y otros oligoelementos) (2, 8). Además, la deficiencia de cobre en bebés con colestasis se ha relacionado con la nutrición parenteral a largo plazo que carece de cobre (54). Los informes de casos indicaron que los pacientes con fibrosis quística también pueden tener un mayor riesgo de insuficiencia de cobre (55, 56). Y, por último, la ingesta excesiva de zinc se ha asociado con una deficiencia secundaria de cobre en personas que toman suplementos de zinc o usan cremas dentales enriquecidas con zinc (57-59).

Deficiencia de cobre adquirida

La deficiencia de cobre es atípica en la población general; sin embargo, recientemente se sugirió que la deficiencia de cobre puede estar más extendida de lo que se reconoce actualmente, y que existen vínculos fisiopatológicos (encubiertos) entre el bajo estado nutricional de cobre y la enfermedad de Alzheimer, la cardiopatía isquémica (60), el síndrome mielodisplásico y la osteoporosis posmenopáusica (61). Parte de la justificación de tal afirmación se relaciona con la dificultad de evaluar clínicamente el estado de cobre de los seres humanos, por lo que es poco probable que se detecte una deficiencia de cobre moderada o incluso grave en individuos sin factores de riesgo notables (62). Establecer firmemente los vínculos entre el bajo estado de cobre y el aumento del riesgo de estas, y posiblemente otras, enfermedades crónicas aguarda más pruebas epidemiológicas y clínicas. Además, recientemente se describió un síndrome neurológico asociado con la deficiencia de cobre en adultos (63). Los síntomas incluían desmielinización del sistema nervioso central, polineuropatía, mielopatía e inflamación del nervio óptico. La etiología es desconocida y no se han establecido los factores de riesgo (véase Individuos en riesgo de deficiencia). Los informes de casos sugirieron que la malabsorción de cobre subyace a este trastorno, pero las mutaciones en el gen que codifica el principal exportador intestinal de cobre,ATP7A, no se detectaron en los pacientes afectados (ver Deficiencia hereditaria de cobre) (64). La suplementación oral con cobre (2 mg/día) normalizó las concentraciones séricas de cobre y PC, estabilizó a los individuos afectados por la enfermedad y mejoró significativamente su calidad de vida. Sin embargo, no se han evaluado experimentalmente la duración y la dosis óptimas de la administración de cobre (63).

Deficiencia hereditaria de cobre

La ATPasa transportadora de cobre alfa, o ATP7A, es un Cu de doble función¹⁺-ATPasa transportadora que se expresa en la mayoría de los tipos de células, excepto, en particular, en los hepatocitos. La ATP7A transporta cobre desde el citosol hasta elTrans-Golgi (TGN), donde se sintetizan cuproenzimas dentro de la vía secretora y exporta cobre desde las células. Mutaciones enATP7A, que subyacen a la enfermedad de Menkes (EM), bloquean críticamente la exportación de cobre de los enterocitos y las células endoteliales vasculares (65). La absorción deficiente del cobre en la dieta da como resultado una deficiencia sistémica de cobre en la EM. La disminución de la expresión/actividad de la cuproenzima es causada por un nivel bajo de cobre intracelular y un transporte defectuoso de cobre hacia el TGN. La acumulación de cobre en las células endoteliales microvasculares de la barrera hematoencefálica reduce el transporte de cobre al cerebro, lo que provoca un nivel bajo de cobre en el cerebro y una reducción de la actividad de la cuproenzima en las neuronas. Otras mutaciones enATP7ASe han relacionado con un trastorno neurológico menos grave por deficiencia de cobre llamado síndrome del cuerno occipital (OHS). Las características clínicas de la MD incluyen convulsiones intratables, trastornos del tejido conectivo, hemorragia subdural y anomalías del cabello (el llamado "cabello encrespado"). Los pacientes con OHS presentan hipotonía muscular y anomalías del tejido conectivo, incluida la formación de exostosis en los huesos occipitales. Las inyecciones subcutáneas de cobre-histidina mejoran las funciones metabólicas relacionadas con el cobre en pacientes con MD y OHS. Sin embargo, la entrada de cobre en el cerebro sigue siendo limitada (revisado en 66). Además, los enfoques de terapia génica se han validado recientemente en un modelo de ratón preclínico de MD, con objetivos a largo plazo de usar dichos tratamientos en humanos con la enfermedad (67, 68). Recientemente, se describió otro trastorno hereditario por deficiencia de cobre en bebés varones gemelos idénticos, que eran homocigotos para una nueva variante sin sentido en el gen que codifica el transportador de cobre 1 (CTR1) (69). Esta aberración genética provocó un síndrome autosómico recesivo característico de convulsiones infantiles y neurodegeneración, compatible con una profunda deficiencia de cobre en el sistema nervioso central. La patología de la enfermedad probablemente fue causada por un transporte intestinal defectuoso de cobre, que resultó en una deficiencia sistémica grave de cobre. Este resultado está respaldado por estudios de laboratorio experimentales que demostraron que la ablación (eliminación) específica del intestino de CTR1 afectó significativamente la absorción de cobre de la dieta en ratones (70).

Exceso de cobre

Sobrecarga de cobre heredada

Los pacientes con enfermedad de Wilson (EW) pueden tener un mayor riesgo de toxicosis por cobre incluso con ingestas de cobre dentro del rango normal. La WD es un trastorno autosómico recesivo que se caracteriza por una distribución y almacenamiento defectuosos del cobre (71). La enfermedad es causada por mutaciones en elATP7Bgen, que codifica una ATPasa transportadora de cobre que se expresa altamente en el hígado y el cerebro. El ATP7B disfuncional altera el flujo de cobre en estos órganos. Una revisión reciente proporciona un buen resumen de esta devastadora enfermedad humana (72). La prevalencia de la EW es de aproximadamente 1:30 000 personas en todo el mundo (73), aunque se han informado tasas de prevalencia mucho más altas. Se sugirió que las diferencias en la penetrancia de las variantes genéticas que causan enfermedades explican la aparente discrepancia entre los estudios epidemiológicos y de prevalencia genética de la EW (74).

En la WD, el cobre activo redox se acumula en el hígado, el cerebro y la córnea debido a la alteración de la excreción de cobre mediada por ATP7B, lo que aumenta el estrés oxidativo y conduce a un eventual daño a los tejidos y órganos. Los pacientes con EW que no reciben tratamiento tienen probabilidades de desarrollar daño hepático, cáncer y, eventualmente, insuficiencia hepática y crisis hemolítica grave. Un contenido elevado de cobre en el cerebro puede provocar daños neurológicos, y la acumulación de cobre en el ojo en los llamados anillos de Kayser-Fleisher puede provocar movimientos oculares anormales. Las concentraciones sanguíneas de ceruloplasmina son característicamente bajas en pacientes con WD, ya que se requiere ATP7B hepático para su biosíntesis y las pérdidas urinarias de cobre pueden aumentar. La intervención temprana puede prevenir el desarrollo de algunos de los resultados fisiopatológicos más graves. Los tratamientos para la EW incluyen suplementos de zinc, que atenúan la absorción enteral de cobre, y/o terapia de quelación del cobre con penicilamina o trientina (75).

Otros trastornos genéticos por sobrecarga de cobre

Patologías adicionales asociadas con la carga de cobre en el hígado incluyen la cirrosis infantil india (ICC) y la toxicosis idiopática por cobre (TIC). En el ICC se observa una notable carga de cobre en el hígado y una insuficiencia hepática progresiva (76). A diferencia de la enfermedad de Wilson, cuando la ceruloplasmina es baja, en la CCI la ceruloplasmina es normal o elevada. Lo más probable es que la ICC sea causada por una ingestión excesiva involuntaria de cobre, posiblemente por el uso de recipientes de almacenamiento de alimentos/bebidas revestidos de cobre en un individuo genéticamente susceptible. Parece probable que el defecto genético desconocido del ICC esté relacionado con la eficacia de la excreción del exceso de cobre en la bilis, pero esto no se ha establecido definitivamente. Además, alrededor de un tercio de los pacientes con ICC tienen -1-deficiencia de antitripsina, lo que pone en duda el papel principal del cobre en los resultados de la enfermedad (77). Las TIC son otro trastorno por sobrecarga de cobre hepático que afecta predominantemente a bebés y niños. Las TIC muestran una herencia autosómica recesiva y una aberración genética no identificada da como resultado un metabolismo defectuoso del cobre que conduce a una mayor susceptibilidad al exceso de cobre. Las personas afectadas tienen un mayor riesgo de sufrir toxicosis hepática relacionada con el cobre debido al consumo involuntario de exceso de cobre. Sin embargo, la fuente del exceso de cobre sigue sin identificarse en muchos pacientes con TIC, lo que quizás sugiere una patogénesis de la enfermedad más compleja (78).

La cantidad diaria recomendada (RDA)

Se utilizaron diversos bioindicadores para establecer la dosis diaria recomendada de cobre, incluida la concentración de cobre en plasma, la actividad de ceruloplasmina sérica, la actividad de superóxido dismutasa en los glóbulos rojos y la concentración de cobre en plaquetas (24). Sin embargo, no se sabe si estos son biomarcadores precisos y sensibles del estado nutricional del cobre (40). Además, las estimaciones de las concentraciones de cobre en diversos alimentos y fuentes de agua pueden no ser precisas ni confiables (40, 62). La dosis diaria recomendada de cobre refleja los resultados de estudios de agotamiento-repleción y se basa en la prevención de la deficiencia (tabla 1). Para los lactantes de hasta un año de edad se estableció una ingesta adecuada (IA) debido a la falta de evidencia experimental para fijar un requerimiento.

La prevención de enfermedades

Enfermedad cardiovascular

La deficiencia grave de cobre provoca miocardiopatía en algunas especies animales (79); sin embargo, esta patología difiere de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica que prevalece en humanos (24). Los resultados de los estudios clínicos relacionados con enfermedades cardiovasculares (ECV) en humanos son inconsistentes, posiblemente porque el nivel de cobre de los participantes es incierto dada la falta de biomarcadores confiables del estado nutricional del cobre. El cobre iónico es un prooxidante y puede oxidar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) en el tubo de ensayo. La PC también puede estimular la oxidación de LDL en el laboratorio (80). Por ello, algunos investigadores han propuesto que el exceso de cobre podría aumentar el riesgo de desarrollar aterosclerosis al promover la oxidación del LDL.en vivo. Sin embargo, existe escasa evidencia experimental que respalde esta posibilidad. Además, la superóxido dismutasa y la ceruloplasmina tienen propiedades antioxidantes conocidas, lo que llevó a algunos expertos a proponer que la deficiencia de cobre, en lugar del exceso de cobre, aumenta el riesgo de miocardiopatía (81, 82). A continuación se resumen los resultados de los estudios observacionales y de intervención que relacionan el estado nutricional del cobre con el riesgo relativo de ECV.

Estudios observacionales

Los estudios observacionales han vinculado los niveles elevados de cobre sérico con un mayor riesgo de desarrollar ECV. Por ejemplo, un estudio de cohorte prospectivo examinó los niveles séricos de cobre en más de 4.500 hombres y mujeres de 30 años de edad o más en los Estados Unidos (83). Durante los 16 años posteriores, 151 participantes murieron por enfermedad cardíaca coronaria (ECC). Después de ajustar otros factores de riesgo, aquellos con niveles séricos de cobre en los dos cuartiles más altos tuvieron un riesgo significativamente mayor de morir por ECC. Los estudios de casos y controles realizados en Europa también tuvieron resultados similares. Por ejemplo, un estudio de casos y cohortes de 2.087 adultos en Alemania informó una asociación entre concentraciones séricas más altas de cobre y un mayor riesgo de ECV incidente, incluido el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular (84). Otro estudio en 60 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica o enfermedad cardíaca isquémica informó que el cobre sérico era un predictor de resultados a corto plazo (85). Un nivel elevado de cobre sérico también se relacionó con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en un estudio de cohorte prospectivo de 1.15 hombres de mediana edad y mayores en Finlandia (17). Otro estudio de cohorte prospectivo en 4.035 hombres de mediana edad en Francia informó que los niveles elevados de cobre sérico se relacionaron significativamente con un aumento del 50% en la mortalidad por todas las causas; sin embargo, el cobre sérico no se asoció significativamente con la mortalidad por ECV en este estudio (87). El cobre sérico también estaba elevado en pacientes con cardiopatía reumática (88). En resumen, estos estudios pueden indicar que un nivel elevado de cobre sérico refleja un contenido elevado de cobre corporal, lo que aumenta el estrés oxidativo y acelera el daño tisular/orgánico y el desarrollo de la enfermedad. Sin embargo, es importante destacar que la mayor parte del cobre en el suero está contenido en CP, hasta el 90% dependiendo de la especie, y la proporción restante, más pequeña, de cobre sérico está unido a la albúmina o la 2-macroglobulina (89, 90). La CP sérica es una proteína reactante de fase aguda, cuyos niveles aumentan hasta en un 50% como resultado de un traumatismo o una infección y durante estados inflamatorios crónicos. Los cambios en la CP circulante se asocian con cambios proporcionales en los niveles séricos de cobre, independientemente del estado corporal de cobre. Por lo tanto, el cobre sérico elevado en pacientes con cardiopatía coronaria puede reflejar simplemente una mayor producción de CP debido a la inflamación que caracteriza a la aterosclerosis. En conjunto, estas observaciones plantean inquietudes sobre la relación entre el cobre sérico elevado y un mayor contenido de cobre en los tejidos y el desarrollo de enfermedades crónicas en humanos (91).

En contraste con los hallazgos observacionales discutidos anteriormente que vinculan los altos niveles de cobre sérico con la enfermedad cardíaca, dos estudios de autopsia encontraron que los niveles de cobre en el músculo cardíaco eran en realidad más bajos en pacientes que murieron de cardiopatía coronaria que en aquellos que murieron por otras causas (92). Además, el contenido de cobre de los glóbulos blancos se ha correlacionado positivamente con el grado de permeabilidad de las arterias coronarias en pacientes con cardiopatía coronaria (93, 94). Además, los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM) tenían concentraciones más bajas de superóxido dismutasa extracelular dependiente de cobre que aquellos sin antecedentes de IM (95). Por lo tanto, debido a la falta de biomarcadores específicos y confiables del estado nutricional del cobre, no está claro si el cobre está relacionado con la enfermedad cardiovascular. También es importante señalar que el metabolismo alterado del cobre puede ser sintomático de una afección cardiovascular, en lugar de un factor que influya principalmente en su desarrollo.

Son escasos los estudios que examinan la ingesta alimentaria de cobre. En un estudio de cohorte prospectivo realizado en Japón, que incluyó a 58.646 participantes a los que se hizo un seguimiento durante una media de 19 años, la ingesta alimentaria de cobre (medida mediante un cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos) no se asoció con la mortalidad por cardiopatía coronaria (96). Sin embargo, este estudio asoció una mayor ingesta de cobre con un mayor riesgo de mortalidad por accidente cerebrovascular y otras enfermedades cardiovasculares (96).

Cabe destacar que se sugirió que las concentraciones elevadas de cobre en plasma podrían estar relacionadas con los altos niveles de homocisteína circulante en individuos con enfermedad cardiovascular (97-99). El aumento de la homocisteína en sangre puede precipitar el desarrollo de lesiones en la pared arterial y aumentar el riesgo de ECV (100); sin embargo, este asunto está actualmente abierto a debate (101). En modelos animales, las interacciones cobre-homocisteína se relacionaron con una función endotelial vascular deteriorada (102, 103). La restricción de cobre en animales experimentales disminuyó los niveles de homocisteína y redujo la incidencia de lesiones aterogénicas (104, 105), pero no se sabe si el desequilibrio del cobre contribuye a un posible efecto aterogénico de la homocisteína en humanos (106).

Estudios de intervención

Pequeños estudios en adultos privados de cobre en la dieta documentaron cambios adversos en el colesterol en sangre, incluido un aumento de las concentraciones de colesterol total y LDL y una disminución de las concentraciones de colesterol HDL (107), pero estos resultados no fueron confirmados en otros estudios (108). Por ejemplo, en un estudio reciente, la suplementación con cobre de 2 a 3 mg/día durante 4 a 8 semanas no produjo cambios clínicamente significativos en los niveles de colesterol en sangre (81, 109, 110). Además, 8 mg/día de cobre durante seis meses no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de colesterol en sangre (111). Sin embargo, la interpretación de estos resultados es un desafío ya que presumiblemente el nivel de cobre de los participantes no estaba bien definido. Investigaciones adicionales no lograron vincular el aumento de la ingesta de cobre con un estrés oxidativo elevado. En un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo, la suplementación con cobre de 3 o 6 mg/día durante seis semanas no produjo una mayor susceptibilidad del LDL a la oxidación por el cobre (112). Además, la suplementación con 3 o 6 mg/día de cobre no aumentó el daño oxidativo a los glóbulos rojos (113). En conjunto, estos estudios indicaron que la ingesta de cobre varias veces por encima de la dosis diaria recomendada no aumenta el estrés oxidativo, al menos según lo medido por estos ensayos en estas poblaciones.

Resumen: El cobre y las enfermedades cardiovasculares

Aunque el cobre libre y la PC pueden promover la oxidación de LDL en el laboratorio, hay poca evidencia de que el alto contenido de cobre en la dieta aumente el estrés oxidativo en el cuerpo humano. Los niveles elevados de cobre sérico se han asociado con un mayor riesgo de ECV, como se describió anteriormente, pero la importancia de estos hallazgos no está clara debido a la compleja asociación entre el cobre sérico, la PC y los mediadores inflamatorios. Por lo tanto, es necesario realizar más investigaciones para aclarar las relaciones entre la ingesta de cobre, el estado nutricional de cobre, los niveles de PC y el riesgo de ECV.

Función del sistema inmunológico

Se sabe que el cobre desempeña varias funciones importantes en el desarrollo y mantenimiento de la función del sistema inmunológico, incluida la inmunidad innata y adaptativa (revisado en 114). La neutropenia es un signo clínico de deficiencia de cobre en humanos. Los efectos adversos de la insuficiencia de cobre en la función del sistema inmunológico parecen ser más pronunciados en los bebés. Por ejemplo, los bebés con enfermedad de Menkes, un trastorno genético de deficiencia de cobre, sufren infecciones frecuentes y graves (115, 116). Además, en un estudio de 11 bebés desnutridos con evidencia de deficiencia de cobre, la capacidad de los glóbulos blancos para engullir patógenos aumentó significativamente después de un mes de suplementación con cobre (117). Además, 11 hombres con una dieta baja en cobre (0.66 mg/día de cobre durante 24 días y 0.38 mg/día durante otros 40 días) mostraron una respuesta proliferativa de monocitos deteriorada en unex-vivoensayo de desafío inmunológico (118). Los estudios mecanicistas también respaldan el papel del cobre en la respuesta inmune innata a las infecciones bacterianas y virales (revisado en 119, 120). Por tanto, la deficiencia grave de cobre tiene efectos adversos sobre la función del sistema inmunológico; sin embargo, no se ha establecido si la insuficiencia marginal de cobre afecta la inmunidad en humanos.

Osteoporosis

La disminución progresiva de la densidad mineral ósea (DMO) se observa comúnmente en los ancianos, lo que con frecuencia conduce al desarrollo de osteopenia (preosteoporosis) y osteoporosis. Las mujeres se ven afectadas por la osteoporosis con más frecuencia que los hombres (p. ej., la proporción de prevalencia es de 5:1 en personas blancas no hispanas) (121), principalmente debido a la reducción posmenopáusica en la producción de estrógeno, que es esencial para mantener la fuerza muscular. hueso y tejido conectivo (122). La osteoporosis se asocia con un mayor riesgo de caídas, fracturas óseas y mortalidad en personas mayores de 65 años (123).

Se ha informado de osteoporosis en bebés con deficiencia grave de cobre (124, 125), pero no se sabe con certeza cómo afecta la depleción de cobre a la salud de los huesos y el tejido conectivo en adultos. Una investigación reciente documentó la resorción ósea (degradación) en 11 hombres adultos sanos que consumieron cobre marginal durante seis semanas (3,7 mg/día) (126). Además, la suplementación de 3 a 6 mg/día de cobre durante seis semanas no tuvo efecto sobre los marcadores bioquímicos de la resorción ósea o la formación ósea en dos estudios de hombres y mujeres adultos sanos (127, 128). Parece probable que la deficiencia de cobre tenga un efecto sobre la integridad ósea, ya que una enzima dependiente del cobre, la lisil oxidasa (LOX), es necesaria para la maduración (reticulación) del colágeno, un elemento clave en la matriz orgánica del hueso. En individuos con una ingesta marginal de cobre y una absorción de cobre menos eficiente, como los ancianos, parece plausible que la actividad de LOX disminuya, lo que posiblemente aumente el riesgo de efectos sobre los huesos y el tejido conectivo.