Cobre
Resumen
El cobre es un cofactor esencial de las enzimas oxidasas que catalizan las reacciones de oxidación-reducción en diversas vías metabólicas. Estas enzimas dependientes del cobre, o cuproenzimas, participan, por ejemplo, en la producción de energía (ATP), el metabolismo del hierro, la formación de tejido conectivo y la neurotransmisión.(Más información)
La insuficiencia de cobre en la dieta humana se ha descrito con poca frecuencia; sin embargo, el agotamiento del cobre puede ocurrir debido a defectos intestinales, una ingesta elevada de suplementos de zinc o condiciones genéticas como la enfermedad de Menkes. La absorción intestinal de cobre está gravemente alterada en la enfermedad de Menkes, lo que conduce a una deficiencia sistémica de cobre. Los síntomas de niveles bajos de cobre en el cuerpo incluyen anemia, anomalías óseas y del tejido conectivo y disfunción neurológica.(Más información)
Evaluar el nivel de cobre en humanos es un desafío, ya que no existen biomarcadores definitivos para detectar una deficiencia de cobre moderada o subclínica. Por tanto, el desarrollo de biomarcadores más precisos y sensibles del estado nutricional del cobre es un área fundamental para futuras investigaciones.(Más información)
El desequilibrio del cobre en los seres humanos aumenta los riesgos de desmineralización ósea y osteoporosis, enfermedad del hígado graso, mortalidad por enfermedad hepática y enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. En ciertos estados patológicos, la desregulación de la homeostasis del cobre puede no ser un resultado primario, sino más bien podría ser secundaria a algún aspecto de la patogénesis de la enfermedad.(Más información)
Es difícil evaluar con precisión la ingesta dietética de cobre ya que el contenido de cobre de muchos alimentos no se ha establecido firmemente. Sin embargo, las vísceras, los mariscos, las nueces, las semillas, los cereales con salvado de trigo y los productos integrales se consideran buenas fuentes de cobre en la dieta.(Más información)
La toxicidad del cobre es poco frecuente y se asocia con mayor frecuencia a la enfermedad de Wilson, un error innato del metabolismo poco frecuente que provoca una sobrecarga de cobre inicialmente en el hígado y luego en otros tejidos, en particular el cerebro. Los efectos tóxicos de la sobrecarga de cobre en la enfermedad de Wilson incluyen la alteración del metabolismo de los lípidos, así como el daño a las mitocondrias. La acumulación tóxica de cobre también se observa en la cirrosis infantil india y la cirrosis infantil tirolesa endémica (o intoxicación idiopática por cobre). No se han vinculado defectos genéticos causales a estos últimos trastornos, aunque se ha propuesto una mayor susceptibilidad al exceso de cobre.(Más información)
El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para los seres humanos y otros mamíferos. En los sistemas biológicos, el cobre cambia fácilmente entre la forma cuprosa (Cu1+) y cúprico (Cu2+) Las propiedades redox del cobre son la base de su importante papel en las reacciones de oxidación-reducción y en la eliminación de radicales libres (1). Aunque se dice que Hipócrates ya prescribía compuestos de cobre para tratar enfermedades en el año 400 a. C. (2), los científicos aún están descubriendo nueva información sobre las funciones del cobre en el cuerpo humano (3).
Función
El cobre es fundamental para el funcionamiento de varias enzimas esenciales conocidas como cuproenzimas, que son partes integrales de diversas vías metabólicas (4, 5). Las funciones fisiológicas de estas enzimas dependientes del cobre y las vías bioquímicas en las que funcionan (6, 7) se describen a continuación.
Producción de energía
La enzima citocromo dependiente del cobrecLa enzima oxidasa (CCO) desempeña un papel fundamental en la producción de energía celular en las mitocondrias al catalizar la reducción del oxígeno molecular (O2) al agua (H2O), generando así un gradiente eléctrico necesario para la producción de ATP (8). El cobre activo redox contenido en el complejo enzimático CCO es necesario para las reacciones de transferencia de electrones que son críticas para su función.
Formación de tejido conectivo
Otra cuproenzima, la lisil oxidasa (LOX), es necesaria para el entrecruzamiento de las fibras de colágeno y elastina, que es esencial para la formación de tejido conectivo fuerte y flexible. La función LOX es fundamental para la formación ósea y el mantenimiento del tejido conectivo en el corazón y los vasos sanguíneos (2).
Metabolismo del hierro
Las oxidasas multicobre (MCO) son ferroxidasas dependientes del cobre que funcionan en la homeostasis del hierro. Las MCO oxidan el hierro ferroso (Fe2+) al férrico (Fe3+), que permite la unión a la transferrina (el principal transportador de hierro) en la sangre, permitiendo así el transporte del hierro a los sitios de utilización (p. ej., la médula ósea). Las MCO incluyen: (1) ceruloplasmina (CP), que contiene 60%-95% de cobre plasmático; (2) una forma de CP unida a membrana (GPI-CP), expresada en el cerebro y otros tejidos; y (3) las ferroxidasas unidas a membrana hefestina (HEPH) y zyklopen, que funcionan en el intestino y la placenta, respectivamente (9, 10). nocaut CP (Cp-/-) los ratones acumulan un exceso de hierro hepático pero tienen niveles normales de cobre (11, 12). De manera similar, los humanos con aceruloplasminemia, que carecen de PC funcional, presentan sobrecarga de hierro en el hígado, el cerebro y la retina, pero no tienen defectos observables en la homeostasis del cobre (13). Además, la absorción del hierro de la dieta y la movilización del hierro desde los lugares de almacenamiento (p. ej., el hígado) se ven alteradas en la deficiencia de cobre, cuando se reduce la actividad de la PC y la HEPH, lo que respalda aún más el papel de las MCO en el metabolismo del hierro (14).
Sistema nervioso central
Varios procesos fisiológicos dentro del cerebro y el sistema nervioso, incluida la síntesis de neurotransmisores y la formación y mantenimiento de mielina, dependen de la catálisis mediada por cuproenzimas. La dopamina-hidroxilasa, por ejemplo, cataliza la conversión de dopamina en el neurotransmisor norepinefrina (15). Además, el CCO es necesario para la biosíntesis de fosfolípidos, que son componentes estructurales críticos de la vaina de mielina (2).
Biosíntesis de melanina
La cuproenzima tirosinasa (TYR) es necesaria para la biosíntesis de melanina en los melanocitos, que es fundamental para la pigmentación normal del cabello, la piel y los ojos (2). La baja actividad de TYR probablemente explica la acromotriquia observada en animales de laboratorio y agrícolas con deficiencia de cobre, y la despigmentación observada en pacientes con deficiencia grave de cobre con enfermedad de Menkes.
Antioxidación
La superóxido dismutasa (SOD) funciona como antioxidante al catalizar la conversión de especies reactivas de oxígeno, como el anión superóxido (O2-) y el radical hidroxilo (•OH), al peróxido de hidrógeno (H2O2), que posteriormente se reduce a agua mediante otros sistemas antioxidantes (16). Dos formas de SOD contienen cobre: SOD de cobre/zinc (SOD1), que se expresa en la mayoría de las células, incluidos los glóbulos rojos; y SOD extracelular (EcSOD), que se expresa altamente en los pulmones y se encuentra en niveles más bajos en el plasma (2). Además, como se describió anteriormente, la ceruloplasmina tiene propiedades antioxidantes relacionadas con el metabolismo del hierro. La actividad ferroxidasa de la ceruloplasmina puede prevenir el hierro ferroso (Fe2+) participen en reacciones dañinas que generan radicales libres a través de la química Fenton (16).
Regulación de la expresión genética
Las vías de expresión de genes relacionados con el cobre parecen estar reguladas principalmente a nivel postraduccional, en algunos casos a través de mecanismos relacionados con el tráfico de proteínas que responden a los niveles de cobre intracelular (17). El cobre citosólico también puede influir en los niveles de expresión del ARNm de genes específicos, de manera dependiente de la dosis (18-20), lo que implica una posible regulación transcripcional. Por ejemplo, el cobre intracelular puede alterar el estado redox de las células y, por tanto, inducir estrés oxidativo, que puede activar vías de transducción de señales que aumentan la expresión de genes que codifican proteínas implicadas en la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (21).
Interacciones de nutrientes
Hierro
Un estado nutricional adecuado de cobre es necesario para el metabolismo normal del hierro y la producción y el funcionamiento de los glóbulos rojos. La deficiencia de cobre produce una anemia similar a la deficiencia de hierro, y el hierro se acumula en los hígados de los animales con deficiencia de cobre. El desarrollo de anemia durante la deficiencia de cobre puede estar relacionado con una baja actividad de la proteína de la coroides, una liberación deficiente de hierro de los depósitos del hígado y una reducción del aporte de hierro a la médula eritroide, lo que conduce a una eritropoyesis con restricción de hierro (véase Metabolismo del hierro) (2). Sin embargo, puede que esta no sea la historia completa, como sugirió recientemente el Dr. Joseph R. Prohaska (Universidad de Minnesota, Duluth), investigador del cobre desde hace mucho tiempo (22). La deficiencia de cobre también reduce la actividad de la proteína de la coroides en los seres humanos, lo que conduce a una sobrecarga de hierro hepático y, por lo tanto, aumenta el riesgo de daño oxidativo y cirrosis hepática (14). La suplementación oral con cobre restableció los niveles séricos normales de proteína de la coroides y la actividad de la ferroxidasa plasmática, y corrigió los defectos del metabolismo del hierro en un sujeto con deficiencia de cobre (23). Además, los bebés alimentados con una fórmula con un alto contenido de hierro absorbieron menos cobre que los bebés alimentados con una fórmula con bajo contenido de hierro, lo que sugiere que la ingesta elevada de hierro puede interferir con la absorción de cobre en los bebés (24). Esta observación también se confirmó en ratas y ratones, donde el alto contenido de hierro en la dieta provocó una depleción de cobre, aumentando así el requerimiento nutricional de cobre (25, 26).
Zinc
La ingesta excesiva de suplementos de cinc, en dosis de 50 mg/día o más durante períodos prolongados, puede provocar una depleción de cobre. El mecanismo puede estar relacionado con el aumento de la síntesis de metalotioneína (MT), una proteína intracelular que se une al cinc y al cobre. La MT tiene una mayor afinidad por el cobre que el cinc, por lo que los altos niveles de MT inducidos por el exceso de cinc pueden atrapar el cobre dentro de los enterocitos, limitando así su biodisponibilidad. Sin embargo, este postulado fue puesto en tela de juicio por estudios realizados en ratones deficientes en MT, en los que un alto nivel de cinc enteral seguía disminuyendo la absorción de cobre, lo que sugiere que un alto nivel de cinc puede bloquear un transportador de cobre (27). Por el contrario, no se ha descubierto que una ingesta elevada de cobre afecte al estado nutricional del cinc (2, 24). Además, la suplementación con cinc a 10 mg/día durante ocho semanas restableció las proporciones plasmáticas normales de cobre/cinc en 65 sujetos en hemodiálisis a largo plazo que inicialmente presentaban un bajo nivel sérico de cinc y un alto nivel de cobre. Sin embargo, es necesario evaluar si mejorar el estado de zinc y cobre de los pacientes de hemodiálisis puede afectar los resultados clínicos (28).
Fructosa
La evidencia de interacciones cobre-fructosa proviene principalmente de estudios realizados con animales de experimentación. Las dietas ricas en fructosa exacerbaron la deficiencia de cobre en ratas macho, pero no en cerdos cuyo sistema gastrointestinal es anatómica y funcionalmente más parecido al de los humanos. Además, niveles muy altos de fructosa en la dieta (20% de las calorías totales) no resultaron en una depleción de cobre en humanos, lo que sugiere que la ingesta de fructosa no resulta en una depleción de cobre en niveles relevantes para dietas normales (2, 24). Sin embargo, el alto consumo de fructosa y la baja disponibilidad de cobre pueden ser factores de riesgo para la deficiencia funcional de cobre en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (29).
Vitamina C
Aunque los suplementos de vitamina C han producido deficiencia de cobre en cobayas (30), el efecto de la suplementación con vitamina C sobre el estado nutricional del cobre en humanos es menos claro. Dos pequeños estudios en hombres adultos jóvenes y sanos indicaron que la actividad de la ceruloplasmina oxidasa puede verse afectada por dosis relativamente altas de vitamina C suplementaria. En un estudio, la ingesta de vitamina C de 1.500 mg/día durante dos meses resultó en una disminución significativa de la actividad de la ceruloplasmina oxidasa (31). En el otro estudio, los suplementos de 605 mg/día de vitamina C durante tres semanas resultaron en una disminución de la actividad de la ceruloplasmina oxidasa, aunque la absorción de cobre no disminuyó (32). Ninguno de estos estudios encontró que la suplementación con vitamina C afectara negativamente el estado nutricional del cobre.
Deficiencia
La deficiencia de cobre en la dieta clínicamente evidente o franca es relativamente poco común. Los niveles séricos de cobre y de proteína de suero pueden descender hasta el 30% de lo normal en casos de deficiencia grave de cobre. También se observa hipocupremia en trastornos genéticos del metabolismo del cobre, incluida la enfermedad de Wilson (WD) y la aceruloplasminemia; sin embargo, ninguno de los trastornos se ha relacionado con una ingesta baja de cobre en la dieta. Uno de los signos clínicos más comunes de la deficiencia de cobre es una anemia que no responde a la terapia con hierro, pero que se corrige con suplementos de cobre. Se planteó la hipótesis de que esta anemia podría ser resultado de una movilización defectuosa del hierro debido a una actividad reducida de la proteína de suero, aunque los individuos con aceruloplasminemia hereditaria no siempre desarrollan anemia manifiesta (33). Además, en los cerdos con deficiencia de cobre, la absorción intestinal de hierro está alterada, pero la distribución del hierro entre los tejidos y órganos es normal (34-36). El bajo nivel de hierro sérico debido a una absorción reducida es una causa poco probable de esta anemia, ya que la administración intravenosa de hierro no la corrigió. Un postulado alternativo es que la anemia por deficiencia de cobre es causada principalmente por una producción deficiente de hemoglobina y una proliferación de glóbulos rojos, y una vida más corta de los eritrocitos. Por lo tanto, es probable que estos procesos fisiológicos requieran cobre. La deficiencia de cobre también puede provocar neutropenia, que puede aumentar la susceptibilidad a las infecciones. Los estudios de depleción de cobre demostraron que un nivel bajo de cobre podría afectar a los linajes de células eritroides y mieloides, lo que respalda el papel del cobre en la regulación de la proliferación y maduración de las células sanguíneas (37, 38). Claramente, se necesita más investigación para definir mejor los mecanismos subyacentes a la anemia y la neutropenia inducidas por deficiencia de cobre (4, 39). Además, se ha descrito osteoporosis y otras anomalías del desarrollo óseo en lactantes y niños pequeños con deficiencia de cobre y bajo peso al nacer. Las características menos comunes de la deficiencia de cobre pueden incluir un crecimiento deficiente, despigmentación y desarrollo de patologías neurológicas (2, 8).
Biomarcadores del estado del cobre.
Actualmente, no existe un biomarcador sensible y específico para detectar la deficiencia de cobre en humanos (5, 40-42). Las concentraciones de cobre en sangre (43) y ceruloplasmina se reducen en la deficiencia grave de cobre (3, 6). Sin embargo, ambos parámetros también se ven influenciados por el embarazo, la inflamación y la infección (5), lo que limita la utilidad de estos ensayos para estimar el estado corporal de cobre. El trabajo experimental ha identificado recientemente otros biomarcadores relacionados con el cobre, incluida la superóxido dismutasa de cobre Cu/Zn (SOD1) de los eritrocitos y la chaperona de cobre para la superóxido dismutasa (44-46), pero se requiere una validación experimental adicional, incluida la prueba clínica en humanos.
